Glikokortykosteroidy –preparaty donosowe (aktualizowane listopad 2013)

Cytować jako: Sybilski AJ. Glikokortykosteroidy donosowe. w Fal AM (red) Farmakoterapia astmy i chorób alergicznych. Termedia, Poznań, 2012: 139-149.

 

Donosowe glikokortykosterydy (GKS) są obecnie uznawane za najsilniej działające dostępne leki w alergicznym nieżycie nosa (ANN). Ich działanie obejmuje nie tylko wszystkie objawy ANN, ale również, często współtowarzyszące, objawy alergicznego zapalenia spojówek (Tabela 1).

 

Tabela 1. Wpływ terapii na objawy nieżytu błony śluzowej nosa.

 

 

kichanie

wydzielina

blokada

świąd nosa

objawy oczne

leki przeciwhistaminowe

 

 

 

 

 

  • doustne

++

++

+

+++

++

  • donosowe

++

++

+

++

0

  • dospojówkowe

0

0

0

0

+++

glikokortykosteroidy

 

 

 

 

 

  • donosowe

+++

+++

+++

++

++

leki antyleukotrienowe

++

++

++

++

++

kromony

 

 

 

 

 

  • donosowe

+

+

+

+

0

  • dospojówkowe

0

0

0

0

++

leki wpływające na blokadę

 

 

 

 

 

  • donosowe

0

0

++++

0

0

  • doustne

0

0

+

0

0

leki antycholinergiczne

0

++

0

0

0

 

Potwierdzona przez wszystkie najnowsze badania i wytyczne, ich skuteczność, przewyższa antagonistów receptora histaminowego (H1) i antagonistów receptora leukotrienowego (LT1), dlatego przy leczeniu ANN uznaje się je za leki podstawowe. ARIA 2010 rekomenduje je do stosowania w leczeniu dorosłych i sugeruje w terapii dzieci. W ostatnio przedstawionym zbiorczym przeglądzie badań opartym na zasadach EBM stwierdzono, iż redukcja wszystkich objawów ANN po zastosowaniu donosowych GKS była średnio na poziomie 43,7% i w znacznym stopniu przewyższała skuteczność innych leków: H1 doustnych i donosowych, LT1 (których skuteczność oceniono na 17-23%) oraz placebo (15%). Choć niewiele jest prac oceniających skuteczność donosowych GKS u dzieci, większość autorów podkreśla ich podstawową rolę w leczeniu ANN. Potwierdzono również, zarówno u dzieci jak i u dorosłych, większą skuteczność donosowych GKS w leczeniu ANN okresowo, „na żądanie”. Dobrze udokumentowane jest też pozytywne działanie donosowych GKS na objawy oczne, które często towarzyszą ANN.

Podłożem charakterystycznych objawów ANN są dwie fazy reakcji alergicznej: wczesna i późna. Mostkowanie przez alergen z immunoglobulin klasy E związanych z ich receptorami na powierzchni komórki tucznej doprowadza do uwolnienia mediatorów preformowanych, spośród których najważniejszym jest histamina. To powoduje, w ciągu kilku minut, pojawienie się pierwszych objawów – świąd, kichanie, surowicza wydzielina z nosa, czyli tzw. wczesnej fazy reakcji alergicznej. Równocześnie następuje synteza innych mediatorów (np. prostaglandyn, leukotrienów) odpowiadających za rozwój późnej fazy reakcji alergicznej. Mastocyty zaczynają wydzielając cytokiny i chemokiny, które warunkują rekrutację eozynofilów i innych komórek biorących udział w zapaleniu alergicznym oraz wydzielanie przez nie mediatorów i podtrzymanie tego procesu. Stan ten ma charakter chroniczny. Towarzyszą mu blokada nosa, utrata powonienia, nadreaktywność błony śluzowej. Właśnie na tę fazę alergicznego zapalenia działają donosowe GKS. Ich aktywność opiera się na połączeniu glikokortykosterydu z cytozolowym receptorem glikokortykoidowym (GR), które silnie hamują rekrutację komórek zapalnych oraz wydzielanie mediatorów prozapalnych.

Historia stosowania GKS w terapii  ANN sięga lat 50 ubiegłego wieku, ale pierwotnie były to preparaty doustne. Ich użyteczność była jednak mocno ograniczona ze względu na wysokie ryzyko działań niepożądanych. Pierwszy przełom nastąpił w roku 1972 wraz ze wprowadzeniem beklometazonu jako aerozolu donosowego. Od tego czasu stworzono nowe cząsteczki kortykosterydów o większym powinowactwie do receptora, a więc, o lepszej sile działania a jednocześnie bezpieczniejsze. Obecnie, na polskim rynku dostępnych jest 5 cząsteczek GKS stosowanych donosowo zawartych w różnych preparatach: Beklometasone dipropionate, Budesonide, Fluticasone propionate, Mometasone furoate, Fluticasone furoate.

 

Tabela 2. Glikokortykosteroidy donosowe

 

Nazwa międzynarodowa

Postać

Dawka

Opakowanie

Nazwa handlowa

Rekomendowana dawka

Beclometasone dipropionate

BDP

aerozol (zawiesina)

50 μg

70/ 80/ 200 dawek

Beclonasal Aqua

Dorośli i dzieci > 6r.ż. 1-2 dawki (50-100 μg) do każdego nozdrza 2x/dobę (200-400 μg/dobę)

Budesonide

BUD

aerozol (zawiesina)

50 μg

200 dawek

Buderhin

Dorośli i dzieci > 6r.ż. 2 dawki (100 μg) do każdego nozdrza 2x/dobę lub 4 dawki 1x/dobę (400 μg/dobę)

Budesonide

aerozol (zawiesina wodna)

32/ 64 μg

120 dawek

Rhinocort

Dorośli i dzieci > 6r.ż. 2 (po 64 μg) dawki do każdego nozdrza 1x/dobę (max.256 μg) lub 1 dawka 2x/dobę

Budesonide

aerozol (zawiesina wodna)

32/ 50/ 64 μg

120/ 200 dawek

Tafen Nasal

Dorośli i dzieci > 6r.ż. 2 dawki (100 μg) do każdego nozdrza 2x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (50 μg) 1x dobę

Fluticasone propionate

FP

aerozol (zawiesina)

50 μg

120 dawek

Flixonase

Dorośli i dzieci > 12r.ż. 2 dawki (100 μg) do każdego nozdrza 1x/dobę (max. 4 dawki/dobę/do jednego nozdrza)

Dzieci 4-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/dobę

Fluticasone propionate

aerozol (zawiesina)

50 μg

120 dawek

Fanipos

Dorośli i dzieci > 12r.ż. 2 dawki (100 μg) do każdego nozdrza 1x/dobę (max. 4 dawki/dobę/do jednego nozdrza)

Dzieci 4-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/dobę

Fluticasone furoate

FF

aerozol (zawiesina)

27,5 μg

120 dawek

Avamys

Dorośli i dzieci > 12r.ż. 2 dawki (55 μg) do każdego nozdrza 1x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (27,5 μg) 1x/dobę

Dzieci 6-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/dobę

Mometasone furoate

MF

aerozol (zawiesina)

50 μg

140 dawek

Nasonex

Dorośli i dzieci > 12r.ż. 2 dawki (100 μg) do każdego nozdrza 1x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (50 μg) 1x/dobę (max. 4 dawki/dobę/do jednego nozdrza)

dzieci > 3 r.ż. 1x (50 μg) na dobę

 

Wszystkie preparaty donosowych GKS są wysoce efektywne w łagodzeniu objawów ANN. Ich skuteczność i działanie widoczne jest po kilku godzinach (5-7 h), choć należy przyjąć, że pełny efekt osiągany jest po 1-2 dniach.

Badania oraz doświadczenie kliniczne wskazują, że preparaty donosowe posiadają korzystniejszy indeks terapeutyczny niż doustne GKS. Jednak każdy z nich cechuje się pewną charakterystyką, wynikającą z własności farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Siła działania donosowych GKS jest ściśle związana z powinowactwem do receptora GR. Metodami kinetycznymi ustalono, że największe powinowactwo do receptora GR posiada Fluticasone furoate i nieco mniejsze Mometasone furoate. Silniejsze działanie tych dwóch najnowszych GKS, wykazano również innymi metodami badawczymi (test kompetycyjny, test McKenziego). Skutkiem jest możliwość zastosowania mniejszej dawki leku. Należy jednak pamiętać, że liniowa zależność pomiędzy wielkością powinowactwa do GR a odpowiedzią kliniczną istnieje tylko w pewnym przedziale.

Selektywność do GR ma istotne znaczenie w kontekście minimalizacji działań niepożądanych leków. Donosowe GKS, oprócz omówionego powyżej powinowactwa do GR, wykazują również powinowactwa do GR, wykazują też powinowactwo również do innych receptorów takich jak mineralokortykosterydowy, progesteronowi i estrogenowy. Selektywność mierzona jest jako stosunek powinowactwa GR do powinowactwa wobec receptora mineralokortykosterydowego. Najwyższą selektywnością odznacza się Fluticasone furoate.

Na skuteczność preparatu podawanego miejscowo ważny wpływ ma jego lipofilność, która warunkuje powinowactwo leku do tkanki obwodowej vs krwiobieg (środowisko tłuszczowe vs wodne), szybszą absorpcję przez błonę śluzową nosa i dłuższe pozostawanie w tkance zwiększające kontakt cząsteczek leku z receptorem GR. Według Correna pod względem litofilności nGKS można ustawić następująco: mometazon > flutikazon > beklometazon > budezonid. Przedostający się do krwiobiegu lek w różnym stopniu wiąże się z białkami osocza i rozprowadzany po całym organizmie. Wynikiem tego wiązania jest nasilenie zarówno konsekwencji terapeutycznych jak i działań ubocznych. Tak więc silne wiązanie leku z białkami minimalizuje jego działania ogólnoustrojowe. Najwyższy odsetek wiązania z białkami wśród donosowych GKS posiadają mometazon i flutikazon (ok. 99%).

Istotnym elementem wpływającym na wystąpienie działań niepożądanych przy podawaniu miejscowym leków, jest ich biodostępność. W przypadku donosowych GKS biodostępność jest mała. Stężenie tych preparatów jest znikome w surowicy, ponieważ, mimo przezśluzówkowej absorpcji, dawki leków są bardzo niskie a efekt tzw. pierwszego przejścia przez wątrobę bardzo wysoki. Biodostępność jest nieco wyższa wśród leków starszej generacji, ale nawet tam stężenia nie osiągają wysokich wartości.

Na skuteczność miejscowego działania donosowych GKS ma również wpływ tiksotropia (pamięć cieczy) oraz lepkość. Tiksotropia czyli przechodzenie substancji z żelu  w zol powoduje że lek będący w formie żelu po wstrząśnięciu jest aplikowany w formie płynnej by po pewnym czasie ponownie przybrać formę żelu. Wysoka tiksotropia w połączeniu z dużą lepkością powoduje lepsza depozycję oraz dłuższy kontakt leku ze śluzówką. Badania wskazują, że najlepszą tiksotropią i lepkością odznacza się mometazon.

Wszystkie te cechy w sposób znaczący wpływają na profil bezpieczeństwa GKS podawanych miejscowo czyli donosowo. Według ostatnio opublikowanego konsensusu alergologów amerykańskich, nie występują żadne znaczące różnice działaniach niepożądanych wśród dostępnych donosowych GKS stosowanych w okresie roku. Dotychczasowe badania oceniają częstość działań niepożądanych na 5-10%. Do najczęstszych należą łagodne objawy miejscowe pod postacią podrażnienia jamy ustnej i gardła (pieczenie, kłucie), chrypka, kichanie, niesmak, wysuszenie śluzówki. Rzadziej zdarzają się ból głowy, nudności, miejscowe infekcje (zwłaszcza Candida albicans), krwawienia z nosa, przejściowa utrata smaku lub węchu i łagodne reakcje alergiczne (pokrzywka, rush). Należy jednak mocno podkreślić, że nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy częstością działań niepożądanych po zastosowaniu donosowych GKS a placebo (Tabela 3).

 

Tabela 3. Działania niepożądane donosowych GKS u pacjentów > 12 r.ż. (W nawiasach przedstawiono odsetek badanych zgłaszających działania niepożądane po placebo).

nGKS

zapalenie gardła

krwawienie

podrażnienie

inne

Beclometasone

-

-

24%*

kichanie: 4%

Budesonide

4% (3%)

8% (5%)

2% (<1%)

kaszel: 2% (<1%)

Ciclesonide

3,7% (3,3%)

4,9% (2,9)

-

ból ucha:
2,2% (6,6%)

Fluticasone furoate

2% (1%)

6% (4)

1% (<1%)

-

Fluticasone propionate

6% - 7,8% (7,2%)

6% - 6,9% (5,4%)

2,4% - 3,2% (2,6%)

kaszel:
3,6%- 3,8% (2,8%)

Mometasone furoate

12% (10%)

11% (6%)

-

IGDO: 6% (2%)

Triamcinolone

5,1% (3,6%)

2,7% (0,8%)

-

kaszel:
2,1% (1,5%)

IGDO = infekcja górnych dróg oddechowych

* łagodne podrażnienie gardła

 

Do najistotniejszy spostrzeżeń należą wyniki długoterminowych badań klinicznych, które nie wykazały żadnych zmian histopatologicznych (atrofii, uszkodzenia nabłonka) błony śluzowej nosa po 12-miesięcznym stosowaniu miejscowych GKS. Również w tym aspekcie nie zauważono różnic pomiędzy stosowaniem donosowych GKS a placebo.

Bardzo często podnoszonym tematem jest ewentualny wpływ donosowych GKS na zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), a przez to, między innymi, na wzrost dzieci. Jak opisano powyżej, biodostepność systemowa jest niewielka, a więc i te potencjalnie niepożądane efekty nie powinny stanowić przeciwwskazania dla podawania donosowych GKS. Badania prowadzone na przestrzeni roku z kilkoma donosowymi GKS (Budesonide, Fluticasone propionate, Mometasone furoate) nie wykazały wpływu tych leków na wzrost dzieci. Jedynie niewielki, choć statystycznie znamienny, wpływ na zmniejszenie wzrostu u dzieci 6-9 letnich odnotowano przy stosowaniu beklometazonu przez okres 12 miesięcy. W badaniach retrospektywnych u dzieci nie wykazano również wpływu donosowych GKS na stężenie wapnia, fosforu, fosfatazy alkalicznej, kortyzolu oraz gęstości kości (BMD – bone mineral density). To wszystko skłania do stwierdzenia, że GKS podawane donosowo są bardzo bezpiecznymi lekami i mogą być stosowane zarówno u dorosłych jak i u dzieci.

Udokumentowane badaniami klinicznymi wysoka skuteczność oraz bezpieczeństwo wpłynęły na zaliczenie tej grupy leków do podstawowego leczenia alergicznego nieżytu nosa wraz z często towarzyszącym mu zapaleniem spojówek. Najsilniej jest to zaznaczone w dokumencie ARIA Revision 2010. Autorzy rekomendują stosowanie donosowych GKS w ANN u dorosłych i sugerują u dzieci. Jednocześnie wskazują na większą skuteczność tych preparatów niż doustnych i donosowych leków blokujących receptor H1 oraz leków antyleukotrienowych (silna rekomendacja). Donosowe GKS zalecane są zarówno w okresowym jak i przewlekłym ANN. Na podstawie szeregu analiz, podkreślają dominującą (pod względem skuteczności i bezpieczeństwa) pozycję związków występujących w postaci furoinianów (piroślazów).

Ostatnio opublikowane analizy skuteczności i bezpieczeństwa donosowych GKS pokazują, że sumarycznie wskaźnik NNT (liczba pacjentów, których należy leczyć by osiągnąć efekt terapeutyczny) wynosi 1,26, by zredukować wszystkie objawy 4, natomiast wskaźnik NNH (liczba leczonych przy której wystąpi jeden objaw niepożądany) 11. Tabela 4 przedstawia wyznaczony przez Schäfer i wsp. tzw. indeks terapeutyczny dla donosowych GKS.

 

Tabela 4. Indeks terapeutyczny (TIX) dla donosowych GKS

Parametr

BDP

BUD

FF

PF

TRIAM

MF

ES: skuteczność (sumarycznie)

4

8

1

4

5

7

AES: Efekty uboczne (sumarycznie)

7

4

3

2

1

1

TIX = ES/AES

 

0.57

 

2

 

0.33

 

2

 

5

 

7

ES= suma TNSS (total nasal symptom score) + TOSS (total ocular symptom score) + PGA (patient/physician global assessment)

Podsumowując, należy zaznaczyć, że donosowe GKS spełniają wszystkie wymogi farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, by zasłużyć na miano skutecznego i bezpiecznego donosowego leku w ANN. Wynika to z kilku cech preparatów i jest tym bardziej wyrażone, im wyższe są powinowactwo i selektywność danego preparatu do GR oraz niższa biodostępność w połączeniu z szybszą eliminacją leku z ustroju.  Możliwość dawkowania leku raz na dobę zwiększa dodatkowo skuteczność i znaczącą poprawia compliance pacjenta.

 

Piśmiennictwo

  • Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 Suppl 86: 8-160.
  • Benninger M, Farrar JR, Blaiss M i wsp. Evaluating approved medications to treat allergic rhinitis in the United States: An evidence-based review of efficacy for nasal symptoms by class. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104: 13–19.
  • Al Sayyad JJ, Fedorowica Z, Alhashimi D i wsp. Topical nasal steroids for intermittent and persistent allergic rhinitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: 1–23.
  • Adinoff A. Superiority of an intranasal corticosteroid compared with an oral antihistaminein the as-needed treatment of seasonal allergic rhinitis. Pediatrics 2002; 110: 441.
  • Kaszuba S, Baroody FM, deTineo M i wsp. Superiority of an intranasal corticosteoid with an oral antihistamine in the asneeded treatment of seasonal allergic rhinitis. Arch Intern Med 2001; 161: 2581–2587.
  • Baroody FM, Shenaq D, DeTineo M i wsp. Fluticasone furoate nasal spray reduces the nasal-ocular reflex: A mechanism for the efficacy of topical steroids in controlling allergic eye symptoms. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1342–1348.
  • Naclerio R. Intranasal corticosteroids reduce ocular symptoms associated with allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 138: 129 –139.
  • Bielory L. Allergic conjunctivitis and the impact of allergic rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10: 122–134.
  • Derendorf H, Meltzer EO. Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy 2008; 63: 1292–1300.
  • Kariyawasam HH, Scadding GK.  Seasonal allergic rhinitis: fluticasone propionate and fluticasone furoate therapy evaluated. J Asthma Allergy 2010; 3: 17–26.
  • Morrow Brown H, Storey G, George WHS. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergicasthma. BrMedJ 1972; 1: 585–590.
  • Pharmindex 2010. Kompendium leków. CMP, Kraków, 2010.
  • Luskin AT, Blaiss MS, Farrar JR i wsp. Is there a role for aerosol nasal sprays in the treatment of allergic rhinitis: A white paper. Allergy Asthma Proc. 2011; 32: 168-177.
  • Blaiss MS, Benninger MS, Fromer L i wsp. Expending choices in intranasal steroid therapy: Summary of a Roundtable Meeting. Allergy Asthma Proc. 2006; 27: 254-264.
  • Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI i wsp. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: S1–S84.
  • Salter M, Biggadike K, Matthews JL i wsp.: Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293: L660-L667.
  • Corren J. Intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: how do different agents compare? J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S144–S149.
  • Sharpe S.A., Sandweiss V., Tuazon J. i wsp. Comparison of the flow properties of aqueous suspension corticosteroid nasal sprays under differing sampling conditions. Drug Dev Ind Pharm, 2003; 29: 1005 – 1012.
  • Kuna P., Kupczyk M Mometazon w terapii alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa. Terapia 2008; 4: 88-94.
  • Chervinsky P, Kunjibettu S, Miller DL i wsp. Long-term safety and efficacy of intranasal ciclesonide in adult and adolescent patients with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2007: 99: 69 –76.
  • Skoner DP, Gentile D, Angelini B i wsp. The effects of intranasal triamcinolone acetonide and intranasal fluticasone propionate on short-term bone growth and HPA axis in children with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 56–62.
  • Boner AL. Effects of intranasal corticosteroids on the hypothalamic–pituitary–adrenal axis in children. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S32–S39.
  • Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO i wsp. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics 2000; 105: e23.
  • Emin O., Fatih M., Emre D., Nedim S. lack of bone metabolism side effects after 3 years of nasal topical steroids in children with allergic rhinitis. J Bone Miner metab, 2011; 29: 582 – 587.
  • Brożek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.
  • Scadding G., Erkan A.N., Chau H., Maskell S. Audit of nasal steroid use and effectiveness in rhinitic clinic. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res, 2010; 10: 87 – 90.
  • Schäfer T., Schnooor M., Wagenmann M., Klimek L., Bachert C. Therapeutic index (TIX) for intranasal corticosteroids in the treatment of allergic rhinitis; Rhinology, 2011; 49; 272 – 280.